新興免疫治療checkpoint antibody效果與腫瘤本身突變有關

作者：古凡宸

免疫治療抗癌興起

免疫治療一直在都在人類對抗癌症的過程中扮演一定的角度，早年使用細胞介素「增強」免疫的方式，包括interferon、interleukin都只有扮演一些配角，毒性也大；另一方面則是癌症疫苗，這到目前還是研發中的療法。

一直到 anti-CTLA-4 作用在黑色素細胞瘤才有新進展。這個做法是降低腫瘤細胞對於免疫系統的抑制，與原本的踩油門的方式不同，是改用「放開煞車」的邏輯。此機轉在 2011 ipilimumab 獲得 FDA 核准後漸漸成為主流，也被統稱作checkpoint antibody。

但一直要到 2012 anti-PD1、anti-PD-L1兩個藥物登上 NEJM，才引起全世界的注目。也是類似的放開煞車的邏輯，這個戰術不只在黑色素細胞瘤有比 ipilimumab 更高的療效，在 2015年也跨足病人較多的主流癌症--肺癌中的鱗狀上皮細胞。除了臨床試驗、類似藥物、治療適應症都如雨後春筍冒出來，關於機轉的研究也發展中。

誰會有效

其中一個大家關心的問題就是如何預測臨床效果，MSKCC 的團隊為了回答這個問題，連續出了兩篇相當重要的研究，第一篇是在 NEJM。

總共64個黑色素細胞瘤的病患用 whole genome sequence 做分析，先在11個 long-term benefit 與14個 minimal benefit 或 no benefit 發現 mutation load 高的比較容易有反應，但mutation 多並無法單獨預測療效。

研究人員進一步分析因為 mutation 產生的 neoepitope （應該翻做「新生抗原決定位」）如果可以跟 MHC class I 結合可以引發 T 細胞免疫，其中有一群 tetrapeptide sequence 常常在clinical benefit 病患出現，而這些 neoepitope 甚至跟某些細菌或病毒的 epitope 相近。

後續的39個病患驗證，如果根據他們歸納的 neoepitope signature 可以幾乎完美的預測病人是否存活。

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研究分析

editorial 中認為 neoepitope 是先誘發 tumor-specific T cell 產生免疫反應，腫瘤細胞才再產生 CTLA-4 相關的脫逃（escape）機制，如果沒有 neoepitope 根本 T 細胞的 CTLA-4 也不會跑出來。

第二篇則是登上science

MSKCC 團隊繼續分析了他們的34個肺癌病患接受 pembrolizumab 治療，所有病患檢體接受 whole genome sequence 後與臨床治療結果分析，相類似的 high （nonsynonymous） mutation burden 的病患明顯容易得到治療反應，genome 缺損上有smoking-related feature 的也較有反應。

smoking-related feature指的是 C > A transversion，有大量此表現會容易得到臨床療效，而沒有smoking-related feature 卻又有效的病患，通常都帶有容易使基因不穩定的突變，引發免疫反應。

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目前結論與未來方向

簡言之，目前知道checkpoint會有效的病患還是在於腫瘤本身有沒有因為突變產生會被身體免疫系統辨識的標誌，當然突變越多就越有機會。但突變多不如突變的好！

這個關於 mutation load 的研究在目前是最主要的理論基礎，但是畢竟此新領域仍有很多難以解釋之處，包括一向低 mutation load 的腎細胞癌為何會有效，這已經成為他們團隊的下一個研究目標。另外就是曾經登上 NEJM 的 abscopal effect（遠位輻射效應，此案例是放療頭部結果身體其他部位出現腫瘤縮小）都還沒有辦法解釋。

就讓我們繼續期待後續研究囉～