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黑色素細胞瘤 合併使用 Nivolumab + Ipilimumab：ChekMate 067
今年的第一號報告『LBA1』是被稱作 BMS 的左右互搏的 Nivo 對上 Ipi，在黑色素瘤的第一線治療裡，可以發現 PD-1 這個路徑在抗癌的效果上明顯比 CTLA-4 好。Nivo 單用在 PFS 上就已經大勝，合併使用更是拉開。
ipilimumab專門對付 melanoma 可以，但是數字也明顯比起新藥是差了一截，在台灣才剛拿到藥證，就已經被認為『不是標準治療』。Combo 使用又太貴，這個實驗裡 PD-L1的染色有顯出重要性，因為有>5%染上 PD-L1 的話，看起來不需要使用 Combo，單用Nivo就很好了。
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在幾個月前，CheckMate 017已經證實 Nivolumab 在鱗狀上皮細胞癌有效，且已經拿到FDA 許可，這次大會發表的是非鱗狀上皮細胞的非小細胞肺癌（non-SQ, NSCLC 為什麼要搞到這麼難念...），第二線在 platinum 失效後與docetaxel 對決。
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肺癌CheckMate 057
在幾個月前，CheckMate 017已經證實 Nivolumab 在鱗狀上皮細胞癌有效，且已經拿到FDA 許可，這次大會發表的是非鱗狀上皮細胞的非小細胞肺癌（non-SQ, NSCLC 為什麼要搞到這麼難念...），第二線在 platinum 失效後與docetaxel 對決。
這個研究收了584個病患，抽煙者占八成，絕大部分是一線失敗，少部分有 EGFR 的也用過 TKI 才加入。結果是整體存活有明顯的延長，9.4個月比上12.2個月。無惡化存活、整體反應率甚至副作用都偏向使用 Nivolumab。
這個結果比起鱗狀上皮細胞癌的結果9.2 v.s 6.0月，不遑多讓。或許真的能在肺癌這個大市場再攻下一塊。而且這個實驗是直接帶到化療後的第二線，而不是很差很差的病人才加入。
頭頸癌KEYNOTE-012
去年的 歐洲腫瘤大會 ESMO 中，pembrolizumab 報告了104個在 IHC 染色有 PD-L1 表現的頭頸癌病患的結果，反應率達到20%。今年的 ASCO 則是另起爐灶，KEYNOTE-012 收了132個病患，而且是不管 PD-L1的表現都可以加入。
反應率是24.8%，其中 HPV 陰性的病患看起來反應率略微好一點27%，反應出現的時間都蠻早的大部份都在八週。而且反應很持久，到報告時還有86%的病患仍然維持有反應。看起來三週200mg是比較好的治療方式。
從這個研究可以看到，或許組織染色 PD-L1 並不是個絕對好的預測 biomarker，因為不管有沒有染到都還是會有效。另一個點是頭頸癌在台灣是處於相當弱勢，並沒有什麼好的治療，末期病患cetuximab 之前雖然有得到適應症，但是沒有辦法健保使用。或許 pembrolizumab 的成績會更好一點，但顯然價錢應該會更高。
Nivolumab 在肝癌的第一/二期試驗裡，總共41個病患，帶來了19%的反應率，其中有兩個是完全緩解。目前在中位分析可以看到12個月的存活率是62%。副作用上面比率相對比起其他腫瘤的試驗略高，第三/四級的副作用有19%。
這個成績看似普普通通，但在肝癌的病患，七成都已經使用過 Nexavar，事實上可以說幾乎沒有可用治療了。先看 Nexavar，當年通過 FDA 的研究，反應率僅僅只有2%！化學治療大部份的處方也都只能帶來10%左右的反應率。這個藥物進入第三期試驗是非常令人期待。
肝癌在標靶的時代沒有找到好解，或許免疫治療可以往前推進！
從這個研究可以看到，或許組織染色 PD-L1 並不是個絕對好的預測 biomarker，因為不管有沒有染到都還是會有效。另一個點是頭頸癌在台灣是處於相當弱勢，並沒有什麼好的治療，末期病患cetuximab 之前雖然有得到適應症，但是沒有辦法健保使用。或許 pembrolizumab 的成績會更好一點，但顯然價錢應該會更高。
肝癌CheckMate 040
Nivolumab 在肝癌的第一/二期試驗裡，總共41個病患，帶來了19%的反應率，其中有兩個是完全緩解。目前在中位分析可以看到12個月的存活率是62%。副作用上面比率相對比起其他腫瘤的試驗略高，第三/四級的副作用有19%。
這個成績看似普普通通，但在肝癌的病患，七成都已經使用過 Nexavar，事實上可以說幾乎沒有可用治療了。先看 Nexavar，當年通過 FDA 的研究，反應率僅僅只有2%！化學治療大部份的處方也都只能帶來10%左右的反應率。這個藥物進入第三期試驗是非常令人期待。
肝癌在標靶的時代沒有找到好解，或許免疫治療可以往前推進！
目前展望
關於療效的預測，目前大家都在PD-L1在腫瘤上染色，看起來是有關聯，但到底怎麼關聯？染到PD-L1比較高就比較有效在肺癌、黑色素細胞瘤都有看到，在CheckMate 057 看到的是存活期會變長，而且有出現一個 dose-dependent fashion，回頭看起來跟 pembrolizumab 做的 KEYNOTE-001也是有類似的狀況。
我個人認為染色目前還不是重點，是因為目前幾乎確定不能因為沒染到PD-L1就不用藥，沒染到還是有可能有效。反而是CheckMate 067中觀察到的沒染到的病患可以靠 combo 其他 immunotherapy 把療效拉上來。但在目前缺乏 combo partner 的情況下可能還要等，但是每家廠商都說自己的 partner 很多，產品很完整。值得期待！
再來一個是副作用的處理，CheckMate 040 雖然結論是安全的，但是有觀察到較高的比率出現副作用，可能跟那群病患的 HBV/HCV 有關，但也提醒我們這個藥在有併發症的時候還是要注意。目前的臨床試驗大都排除慢性肝炎，所以自己進藥買給病人用要小心。不過同時也看到跟化療對決的第三期試驗，其實副作用似乎都比化療好處理。
