ECC/ESMO 2015 免疫治療追蹤

發文追蹤報導免疫治療新聞，也不過半年的事情，ECC/ESMO 又有很多值得關注的事情。

Keynote-028：phase 1b basket trial

這個研究是測試單一劑量的 pembrolizumab 10mg/kg, Q2wk 使用在20多種不同腫瘤的效果，共會收到450個病人，重點是都要有1%以上的 PD-L1 表現，這次 ECC/ESMO 就發表三種癌症的報告：

Abstrac 2801是來自台大的許駿教授報告的是27個鼻咽癌病患，得到22%的反應率與72.8%的疾病控制率，反應維持時間中位數是10.8個月。

Abstract 500 也是口頭報告，是25個肛門癌患者，實驗得到20%的反應率與64%的疾病控制率，6個月PFS是31.6%。

Abstract 522 則是南韓的 Prof. Bang， poster 報告24個膽道癌病患，反應率跟穩定疾病 (SD) 都是17.4%。

免疫副作用則是在分析411個病人之後，發現有2.9%出現 pneumonitis，colitis 1%，hepatitis 0.5%，hyperthyroidism 1.2%，最多的 hypothyroidism 有到8.3%之多。

大概可以看到不管是哪種癌症 pembrolizumab 可能都會帶來一些效果 (~20%)，這樣在某些化療標靶時代沒什麼選項，導致爹不疼娘不愛的病，都產生一些治療的契機。免疫副作用確實需要更多的觀察，個人認為接下來 off-label 的使用會非常常見，但是還是要非常的小心這些副作用。

Merck News
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CheckMate 025：Nivolumab 在 RCC 第二線與 everolimus 對決 - NEJM ECC同步發表

RCC 一直都是被認為跟免疫治療敏感的腫瘤，這個第三期試驗再度證明了這點。

821個 clear cell RCC在失敗了1-2線治療後，比較接受 nivolumab 3mg q2w 或 原本的標準第二線治療 everolimus 10mg QD。

總存活時間 25.0 比上 19.6個月(HR 0.73, p=0.002)，反應率：25% 比上 5%。就連副作用也較支持使用 nivolumab，第三第四級副作用：19% 比上 37%。簡單來說 Nivolumab 大勝。

比較特別的是其中有75%病患腫瘤的 PD-L1 表現<1%，結局還是有效，雖然這些 anti-PD1 的效果跟腫瘤上 PD-L1 的表現是有關係的，但是幾個 Nivolumab 的研究好像都發現不能因為沒染上 PD-L1 就不給治療，這樣太可惜了。

NEJM連結

新 player：Atezolizumab是作用在 PD-L1 的抗體

羅氏的 anti-PD-L1 急起直追，在 IMvigor 210 收了316個膀胱癌病人，根據 PD-L1 的表現分的三組反應率分別是 15%、18%、27%，大概與其他免疫治療差不多水準。反應維持非常久，追蹤24週還有92%病患有效

IMvigor 210 新聞稿

在非小細胞肺癌 Atezolizumab 則是發表了兩個 phase 2 study。

POPLAR 是隨機分配試驗，NSCLC第二線與 docetaxel 比較，287個病人，實驗發現總存活期是12.6個月比上9.7個月。這個研究大約是根據他們跟 FDA 申請的 breakthrough designation，做在 adenoCa 使用過 EGFR 或 ALK 標靶藥物、以及其他 NSCLC 用過白金類化療。

在以 biomarker 做效果的預測上，PD-L1 有分成腫瘤表現與免疫細胞表現，在 POPLAR 中，除非腫瘤跟免疫細胞都沒表現 PD-L1，使用 atezolizumab 都可以有存活上的好處。

BIRCH 則是 NSCLC 的單臂試驗，選擇 PD-L1 陽性的病人，667個病人分成三個 cohort 分別是第一線的、第二線與第三線以上。primary endpoint 是反應率：結果是26%, 24%, 27%，幾乎都相同。細部分析則是看到 PD-L1 的表現量還是與反應率相關。

在肺癌，atezolizumab 已經發動了十個左右的臨床試驗，命名為 IMpower 系列。非常值得我們期待後續的結果。

anti-PD-1 與 anti-PD-L1 之爭

anti-PD-1的機轉大家都很熟悉，就是透過抑制免疫細胞Ｔ細胞上的 PD-1，使得原先對腫瘤下降的免疫力再度恢復。 anti-PD-L1 則是在同一個 pathway 的另外一邊，抑制腫瘤細胞（或免疫細胞 APC）上的 PD-L1 ，使得免疫力恢復。

理論上同一個 pathway 應該大家效果都差不多，根據 Roche/Genetech 自己的說法，anti-PD-L1一樣可以抑制 PD-1/PD-L1 的結合，但是可以放過 PD-L2，他們認為 PD-L2 在正常細胞比較容易表現，PD-L1 比較多在腫瘤細胞。爭論點則會在或許腫瘤細胞一樣可以產生 PD-L2 來逃過免疫反應。

目前還有更新的 anti-PD-L1 抗體可以產生ADCC，那或許可以更進一步增加這類抗體的療效。（感謝Li-Chun Lu補充，一般而言，anti-PD-L1的抗體都有被修改成不能產生 ADCC）

我相信這個爭論很有趣，短期也不會有答案，也是未來可以叫份雞排珍奶，拿張板凳來看戲，好好觀察的重點。

from wikipedia

小結

跑的比較快的幾間藥廠，各有各的策略，anti-PD1擁護者：BMS 的 "CheckMate" 系列針對幾個重要的 indication 已經都有所斬獲。Merck 的 "Keynote" 系列包括前面提到 Keynote-028，是使用 basket trial 的模式大量的篩選不同種類的癌症，往小的適應症發展的意圖明顯。

anti-PD-L1的擁護者：Roche 的 "IMpower" 系列則是全面的合併化學治療使用，發揮原本 genetech 幾個抗體都是能與化療搭配的長處。 AstraZeneca 的 MEDI 4736 則是朝合併標靶藥物發展，看起來目前的主要目標也是在 NSCLC。

其他藥廠手上都或多或少有免疫治療，大家也都在尋求合併治療的療效，能夠幹掉BMS。像 Amgen 的新法寶， Oncolytic virus 也被認為是很好的合併免疫治療標的，雖然發展史淒慘到不行也是拿到 FDA 了。其他的如 LAG-3 pathway，合併 radiotherapy 使用等等。相信沒多久又會有很多新話題可以追蹤的。